糖尿病全营养配方食品临床试验技术指导原则

(征求意见稿)

使用原则：

    本指导原则适用于 10 岁以上糖尿病患者特定全营养配方食品临床试验。

本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、受试者退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据管理与统计分析等，为糖尿病全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。

本指导原则是开展糖尿病全营养配方食品临床试验时 需要考虑的一般性原则，供各方参考，不要求申请人强制执 行。如果申请人根据所申请注册糖尿病全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提 出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科学依据说 明其科学性和合理性，同样可进行临床试验并获得认可。

一、试验目的

 糖尿病全营养配方食品是为满足糖尿病患者对营养素 或膳食的特殊需要，调整营养素构成以改善血糖及营养代谢相关指标，经专门加工配制而成的配方食品。产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据糖尿病的病理生理特点，以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征，在营养代谢角度则以糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱为主要特征。因此对营养素的特殊需要适当调整，采用低血糖指数碳水化合物来源、调整脂肪酸比例及来源，可添加抗氧化营养素、膳食纤维、微量元素等成分，单独食用时即可满足糖尿病人群的营养需求。试验目的主要是:

(一)安全性研究

判定试验过程中是否由试验用样品造成不良事件或严重不良事件。

(二)营养充足性研究

验证产品是否能为糖尿病患者提供合理、有效的营养素，维持良好的代谢状况。

(三)特殊医学用途临床效果研究

验证血糖相关指标、代谢相关指标的控制或缓解。

二、受试者选择

(一)纳入标准

应根据临床研究目的选择合适的受试人群。为更好地验证试验用样品的安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果，在同一临床研究中应尽可能纳入相同类型的患者。建议受试者的入选标准包括:

1.年龄 10 岁以上，性别及民族不限;

2.符合现行世界卫生组织 WHO 诊断标准，具有医学营 养需求的糖尿病患者;

3.可耐受肠内营养者;4.签署知情同意书。

(二)排除标准 符合下列任何情形之一者，均排除进入试验: 1.不能耐受肠内营养; 2.有严重心、肝、肾功能障碍、恶液质等疾病; 3.正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂; 4.对产品成分过敏; 5.未签署知情同意书; 6.研究者认为其他不适于参加本研究。

 三、退出和中止标准(一)退出标准

1.严重违背研究方案的患者;2.失访的患者;3.撤回知情同意书的患者; 4.研究者认为继续参加研究将导致受试者面临不可接受的风险;5.要求退出 6.其他需要退出的情形。

 (二)中止标准

1.试验过程中出现严重不良事件，经伦理委员会认定需 要中止;

2.试验中发现试验方案有重大缺陷，难以评价研究效果;

3.试验中研究者发现其效果不具有临床价值;

4.申办者要求中止;

5.其他需要中止的情形。

四、试验样品要求

(一)试验用样品:拟申请注册的糖尿病全营养配方食品。

(二)对照样品:已获批准注册的糖尿病全营养配方食品、全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂。

五、试验方案设计

(一)试验方法

  应当采用随机对照试验，可采用盲法进行试验。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学性和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣效检验。

(二)试验分组

按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组有效例数原则上不少于 100 例，且脱失率不高于 20%。样本量应 根据主要研究终点选择合适的统计学方法进行估算。

 (三)试验周期

试验样品作为单一营养来源的，试验周期不少于7 天;试验样品作为部分营养补充的，试验周期不少于 4 周。

(四)摄入量和摄入途径

推荐成人摄入总能量 25~30kcal(104.6~125.6kJ)/kg.d， 肥胖或消瘦者可依据原国家卫生和计划生育委员会发布的 《成人糖尿病患者膳食指导》行业标准推荐原则适当调整能量系数;儿童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也应在医 生或临床营养师指导下确定推荐摄入量。采用口服或管饲。

1. 试验样品作为单一营养来源:每日总能量 100%由试 验样品提供。

2. 试验样品作为部分营养补充:每日可有部分能量由试 验样品提供，成人摄入能量应在8~10kca(l33.5~41.9kJ)/kg.d 或以上;剩余能量应在医生或临床营养师指导下，依据原国 家卫生和计划生育委员会发布的《成人糖尿病患者膳食指导》行业标准推荐原则设定营养素摄入标准。在试验过程中要求 记录膳食摄入量，宏量营养素应具有可比性。 研究期间，试验组和对照组用药应具有可比性。

六、观察指标

(一)安全性指标

1.发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等胃肠道 症状的例次;

2.发生感染性并发症(吸入性肺炎、腹膜炎、手术切口、 吻合口感染等)以及导管相关并发症(鼻咽部黏膜损伤、喂 养管堵塞、营养管造口放置相关感染等)的例次;

3.发生其他与产品相关和(或)可能相关的不良事件的 例次;

4.监测生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、 电解质等生化指标。

(二)营养充足性指标

  体重、体质指数、血清内脏蛋白、血红蛋白等指标，以及其他国内外公认的营养学评价指标。

  (三)特殊医学用途临床效果指标

1.血糖相关指标:包括但不限于以下任何一项，(1)使用试验样品后 2 或 3 小时内血糖曲线下面积;(2)使用试验 样品过程中，2~4 小时内任选血糖曲线下面积;(3)血糖波 动;(4)峰值血糖值;(5)空腹血糖或餐后血糖;(6)糖化 白蛋白;(7)血 1,5-脱水山梨醇(1,5-AG);(8)糖化血红蛋 白(HbA1c);(9)根据研究定义的低血糖事件发生。

2.代谢相关指标:包括但不限于以下任何一项，(1)体 重控制、体成分(体脂比)、小腿围、腰围、腰臀比;(2)胰岛素抵抗相关指标，包含胰岛素抵抗指数(HOMA 指数) 等。

七、结果判定

如与已经批准注册的全营养配方食品或相应类别的肠 内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性均 不劣于对照样品，且特殊医学用途临床效果优于全营养配方食品时，考虑此样品可作为糖尿病全营养配方食品。

如与已经批准注册的糖尿病全营养配方食品或相应类 别肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足 性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此样品可作为糖尿病全营养配方食品。

(一)安全性判定

 试验组和对照组相比，胃肠道症状、感染性并发症、导管相关并发症、与产品相关和(或)可能相关的不良事件或严重不良事件等均不劣于对照组，判定安全性不劣于对照组。

(二)营养充足性判定 

 试验组和对照组相比，体重等营养充足性指标均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组。

 (三)特殊医学用途临床效果判定

主要考虑以下指标:1.血糖相关指标;2.代谢相关指标。试验组和对照组相比，当上述指标均不劣于对照组时， 则判定临床效果不劣于对照组;当 1、2 中至少有一项优于 对照组而其他指标不劣于对照组时，判定临床效果优于对照 组。

八、数据管理与统计分析

参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范 (试行)》有关内容执行。